Parkinsons sygdom og aspekter vedrørende medicinsk behandling

Tekst af Overlæge Erik Dupont, Neurologisk afdeling, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus, Maj 2005.

Parkinsons sygdom (PS) er en kronisk hjernesygdom, der forløber over mange år og bevirker bevægelsesforstyrrelser og forskellige andre symptomer. De senere årtiers moderne medicinske behandling har i høj grad lettet tilværelsen og givet bedre livskvalitet for mennesker, der rammes af sygdommen. Bevægelsesforstyrrelserne ved PS skyldes, at nogle nerveceller i et bestemt område af hjernestammen, langsomt mistes i løbet af en årrække. Det drejer sig om nervecellerne i den såkaldte sorte substans. De producerer dopamin, et af hjernens mange signalstoffer, og via udløbere afgives dette i de såkaldte ”basale ganglier” (større cellehobe) i storhjernens basis. Tilstedeværelse af dopamin omkring cellerne er nødvendig, for at både viljesstyrede og automatiske bevægelser forløber normalt.

Symptom

Det langsomme tab af dopaminceller foregår ubemærket i nogle år. Først når 70-80% af cellerne i den sorte substans er tabt, er koncentrationen af dopamin i de basale ganglier så lav (40-50% af det normale), at de første mangelsymptomer opstår i form af de bevægelsesforstyrrelser, der karakteriserer patienten med PS, og som vi kalder ”parkinsonisme”. Hovedsymptomerne er langsomhed af bevægelserne, stivhed af musklerne og i ca. 70 % af tilfældene også rysten.

Rysten, af lægerne kaldet tremor, er nok det bedst kendte af hovedsymptomerne, men er altså ikke til stede hos ca. 30% af patienterne. Det drejer sig om rysten i hvile af nogle fingre, evt. hele hånden eller armen, foden eller hele benet. Rysten ses typisk, når personen er i ro, i hånd og fingre dog også under gang. Når personen bruger hånden eller bevæger foden, svinder rysten som regel. Senere under sygdommens udvikling kan rysten være generende, både når hånden hviler og bevæges. Rysten forværres altid ved stress og nervøsitet.

Som regel er langsomheden af bevægelse (af lægerne kaldet bradykinesi) det symptom, der generer den parkinson-ramte, mest. Igangsættelse af bevægelser og skift fra en bevægelse til en anden præges af tøven og træghed. Patienten kan gå i stå midt i en bevægelse. Mimikken nedsættes.

Muskelstivheden (af lægerne kaldet rigiditet) viser sig ved en modstand i musklerne, når lemmerne eller halsen bevæges passivt af undersøgeren. Modstanden kan føles rykvist ujævn som ”tandhjuls-rigiditet”.

Som tiden går udvikles også balanceusikkerhed som et 4. hovedsymptom af parkinsonismen.

Et stivnet ansigtsudtryk, en nedsat stemmeklang, en fremadludende kropsholdning, en kortskridtet gang uden medsving af armene og manglende gestus ved tale, er andre tegn på parkinsonisme.

Læseren skal huske, at ovenstående beskrivelse refererer til den ubehandlede PS-patient. De fleste PS-patienter, der er i god behandling, har i de første åringer af sygdommen kun beskedne gener.

Parkinsonisme

Andre symptomer

Andre besværligheder kan opstå som tiden går. Således har 75% af PS-patienter søvnproblemer. Mange har afbrudt søvn og ændret søvnrytme, nogen har bevægelsesuro under drømmesøvn. Følelse af træthed er almindelig. Mange parkinson-ramte har tendens til forstoppelse. Nogle patienter har lavt blodtryk i stående stilling og derfor svimmelhed, når de rejser sig op. Ikke få patienter har depression, i hvert fald i perioder. En del patienter udvikler svækkelse af åndsevnerne eller egentlig demens, som regel sent under sygdommens ofte lange forløb. Heldigvis er der de senere år også kommet medicin til behandling af demens.

Diagnosen

Diagnosen ”parkinsonisme” er for den erfarne læge og for neurologen ofte let, når symptomerne har udviklet sig i et par år. I et tidligt stadium er det er sværere at afgøre, om det drejer sig om ”egentlig Parkinsons sygdom eller parkinsonisme af anden årsag”.

Hovedparten af patienter med parkinsonisme, ca. 85%,  har Parkinsons sygdom. Resten kan have ”atypisk Parkinson sygdom”, tidligere kaldet ”Parkinson-plus”sygdom, medicinudløst parkinsonisme eller andre sjældnere neurologiske sygdomme. En klinisk neurologisk undersøgelse er nødvendig. I tidligt sygdomsstadium yder røntgenundersøgelse og almindelige CT- eller  magnethjerneskanninger som regel ikke hjælp til diagnosen.

Hyppighed af Parkinsons sygdom

I Danmark er forekomsten af Parkinsons sygdom efter danske undersøgelser at dømme omkring 100 pr.100.000 indbyggere. Hos de fleste starter sygdommen efter 50-60 års alderen. I ældre aldersklasser øges sygdommens hyppighed. Ca. 10-15 % har sygdomsstart før 50-års alderen.

Levetiden er ikke væsentligt forkortet ved Parkinsons sygdom takket være den moderne behandling.

Sygdommens årsager

Forskerne ved i dag, at Parkinsons sygdom kan have forskellige årsager fra patient til patient. Dette afspejler sig også ved den store variation mht. begyndelsesalder og symptomdominans, og mht. ledsagende symptomer som depression og demens. Hos en mindre gruppe patienter er sygdommens årsag ændring i et gen i arvemassen. Der er i dag påvist 15 forskellige genændringer, mutationer, der kan bevirke udvikling af Parkinsons sygdom. Hos hovedparten af patienter bedømmes sygdommen ikke som arvelig, og man er stadig uvidende om årsagen, men man mener, at en kombination af genetiske forhold og miljøpåvirkninger er afgørende for at sygdommen udvikler sig. Hos en mindre del af patienterne er miljøpåvirkning måske eneårsag.

Behandlingen af sygdommen

Behandlingen af sygdommen er i dag stadig kun symptomdæmpende. Man kan ikke give medicin, som forebygger eller med sikkerhed bremser udviklingen af sygdommen eller helbreder den. Forskerne kender imidlertid efterhånden mere og mere til de forskellige komplicerede mekanismer, som er i spil ved celletabet i den sorte substans, og det giver håb for fremtidens mere effektive behandlingsmuligheder.

Eftersom mangel på signalstoffet dopamin er den væsentligste årsag til bevægelsesforstyrrelserne, består behandlingen i dag i at give medicin, der øger dopamin-signalerne i hjernen. Siden starten af 1970erne har præparater indeholdende levodopa, eller l-dopa, været en meget vigtig medicin, som næsten ingen parkinsonpatienter kan undvære i forløbet af deres sygdom. Levodopa er forstadiet til dopamin og kan i modsætning til dopamin passere fra blodet ind i hjernen, hvor det så omdannes til dopamin. Levodopapræparaterne er fortsat de mest effektivt symptomdæmpende midler. Med passende doser levodopa kan patienten i perioder genvinde normal eller næsten normal bevægelighed.

Skitse af synapse

Levodopadoserne får desværre, som sygdommen udvikler sig under fortsat behandling, kortere og kortere virkningsvarighed. Efter længere tids behandling, dvs. efter 6 - 10 år, får patienten derfor ofte svingninger i evnen til at bevæge sig, ”motoriske fluktuationer”, trods flere doser levodopa i dagens løb. Svingningerne begynder som langsomt indsættende forringet tilstand i tiden før og efter hver dosering. Vi kalder det ”aftagende dosisvirkning”. Patienten kan føle det som en udtalt træthed, som en uvandt bevægehæmning, eller som en tilstand med øget rysten. Men der kan også vire mange andre fornemmelser (se skema). Når næste dosis begynder at få virkning, svinder ubehaget igen. Senere i sygdommen bliver svingningerne ofte mere pludselige. Tilstanden kan svinge fra god bevægelighed, såkaldt ”on-tilstand” til dårlig bevægelighed med stivhed, rysten og langsomhed, såkaldt ”off-tilstand, i løbet af få minutter og flere gange daglig. Samtidig kan tilstanden med god bevægelighed, dvs. ”on-tilstanden”, ofte være præget af abnorme ufrivillige bevægelser, såkaldte ”dyskinesier”, der kan være plagsomme for patienten og ikke mindst for omgivelserne. Under off-tilstanden kan patienten frembyde dystoni-spændinger især i benene, og disse kan være smertende, ”dystone smerter”.

Svingende levodopakoncentrationer etc.

Disse såkaldte ” senkomplikationer ” til behandling med levodopa er plagsomme for patienten og for de pårørende og vanskelige at takle for neurologen. Erfaringer og forskningen har vist, at fluktuationer og dyskinesier under levodopabehandling udvikles, fordi levodopadoserne har så kort virkningsvarighed, og fordi celletabet i hjernen bliver større. Hjernen har behov for en jævn dopaminpåvirkning det meste af døgnet, men dette er svært at opnå ved en tabletdosering af levodopa som 1 x 3 daglig eller 1 x 4 daglig, også selvom man anvender såkaldte depotkapsler eller tabletter.

Forbedring af levodopas virkning

For at forlænge virkningsvarigheden af levodopadoserne og dermed skabe mulighed for en mere stabil koncentration af levodopa i blodet har finske forskere udviklet et præparat, som beskytter levodopa imod nedbrydning i kroppen udenfor hjernen, en såkaldt COMT-hæmmer som skal gives sammen med hver levodopadosis. Med denne kombination nedsættes varigheden af ”off-perioder”, og ”on-perioderne” forlænges. Dette kan betyde en væsentlig forbedring af førligheden i dagens løb.

Som en nyudvikling kom der i 2004 en kombinationstablet af levodopa + COMT-hæmmer på markedet. Den kan anvendes, både når nævnte senkomplikationer er opstået og meget tidligere i sygdommen, når levodopabehandling startes. At anvende én kombinationstablet i stedet for to slags tabletter ved hver dosis, kan føles som en velkommen forenkling og lettelse for mange patienter.

Opnåelse af jævn virkning af levodopa

Er man i levodopabehandling, er det vigtigt at man forsøger at få doserne til at virke jævnt i dagens /døgnets løb. Forståelse af svingningerne er vigtig, når disse begynder at optræde. Oplever man en eller flere gange om dagen symptomer af den art, som er noteret på skemaet, er det udtryk for at levodopadoserne virker ujævnt. Man kan gøre sin neurolog opmærksom herpå. En justering af medicinen kan nedsætte svingningerne og bedre tilstanden. Der kan være tale om, at man skal have flere og måske mindre doser af levodopa med kortere tidsinterval, eller man kan have gavn at tillæg af COMT-hæmmer eller måske skift til den omtalte kombinationstablet.

Skema der viser COMT-hæmmereffekten

Dopamin-agonister er en anden gruppe lægemidler, som kan øge dopaminsignalet i hjernen, idet de i deres virkning efterligner dopamin. Disse midler kan bruges alene eller sammen med andre midler. Dopaminagonister anbefales af de fleste neurologer som første valg, når medicinbehandling startes, især til patienter under 70 år, som ikke har tegn på demens. Dopamin-agonister har en længere virkningsvarighed end levodopamidlerne og en jævn virkning døgnet rundt med 1-4 dagsdoser. Virkningen på parkinsonsymptomerne er med de sædvanligt ordinerede doser noget mindre end virkningen af levodopa, og hyppigheden af bivirkninger er større. Omkring 50 % af patienter over 70 år synes at tåle forsigtig behandling med dopamin-agonister, men der er større risiko for psykiske bivirkninger i form af livlige drømme, mareridt og synshallucinationer, især hvis patienten har tegn på demens.

Agonist ved synapsen

Selegilin og det nye middel rasagilin har en bevarende virkning på den dopamin, som dannes i hjernen, idet stofferne hæmmer nedbrydningen af dopamin. Ved tidlige stadier af sygdommen kan selegilin og rasagilin bedre parkinsonismen og i en periode nedsætte behovet for levodopa.

Selegilineffekt ved synapsen